Spinální svalová atrofie (SMA) je vzácný genetický stav, který zhoršuje schopnost člověka ovládat pohyb svalů. Většina typů SMA je diagnostikována u kojenců, ale stav někdy začíná v dospělosti.
V současné době neexistuje žádný lék na SMA, ale Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nedávno schválil několik nových léčebných postupů pro SMA typu 1 i typu 2, včetně inovativních genových terapií, přičemž na obzoru je mnohem více možných léčby.
Typy SMA
Mutace v genu SMN1 způsobují SMA. Počet kopií jiného genu, známého jako SMN2, ovlivňuje závažnost stavu. SMN1 a SMN2 poskytují pokyny pro přípravu proteinu zvaného motorický neuron přežití (SMN).
SMN je nutná k udržení motorických neuronů, buněk, které přenášejí signály z mozku a míchy, říkají svalům, aby se stahovaly a umožňovaly tělu pohyb.
Mezi příznaky SMA patří:
- slabé ruce a nohy
- neschopnost stát nebo sedět bez podpory
- problémy s dýcháním
V závislosti na počtu kopií SMN2, které osoba má, existuje několik různých typů SMA.
Typ 1 SMA
Lidé s typem 1 SMA mají obvykle pouze dva geny SMN2.
SMA typu 1 je nejběžnější a nejzávažnější formou SMA. Příznaky SMA typu 1, známé také jako Werdnig-Hoffmanova choroba, mají tendenci začínat v prvních 6 měsících po narození.
Očekávaná délka života u dětí s tímto typem SMA byla přibližně 2 roky. Výhledy se však zlepšují díky novější léčbě. Děti s tímto typem SMA nyní mohou přežít několik let.
Typ 2 SMA
Lidé s typem 2 nebo středním SMA mají obvykle tři nebo více genů SMN2. Příznaky SMA typu 2 obvykle začínají, když je dítě ve věku od 7 do 18 měsíců.
Méně běžné typy
SMA typu 3, nazývaná také SMA s pozdním nástupem nebo Kugelberg-Welanderova choroba, je méně závažná forma SMA. Příznaky obvykle začínají po 18 měsících.
Příznaky typu 4, nebo u dospělých, SMA obvykle začínají v časné dospělosti, nejčastěji po 35 letech.
Existují také jiné, méně časté formy SMA, které jsou způsobeny mutacemi v jiných genech.
Výzkum a klinické studie
Výzkum nových způsobů léčby SMA pokračuje.
Mnoho vědců věří, že k dosažení co největšího přínosu bude zapotřebí kombinace léčby.
V současné době je vyšetřována celá řada různých mechanismů. Tyto zahrnují:
Oprava genu SMN1
Farmaceutická společnost Novartis vyrábí onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), intravenózní lék určený k léčbě SMA u dětí mladších 2 let.
Společnost studuje podobný lék, který by byl podáván intratekálně (injekčně do tekutiny obklopující míchu). Tento způsob porodu by mohl tuto možnost léčby zpřístupnit starším pacientům s SMA.
Vědci také zkoumají využití nové technologie úpravy DNA zvané CRISPR / Cpf1 k převodu genu SMN2 na gen podobný SMN1. Tento výzkum je v počátečních stádiích, ale mohl by potenciálně vyústit v vyléčení, pokud se osvědčí jako léčba u lidí.
Úprava genů SMN2
Novartis také pracuje na léku zvaném branaplam (LMI070), jehož cílem je zvýšit množství funkčního proteinu SMN, který produkuje gen SMN2. Látka je nyní studována v malých studiích fáze I a fáze II u kojenců s SMA typu 1.
Společnost Shift Pharmaceuticals vyvíjí lék s názvem E1v1.11, jehož cílem je léčit všechny typy SMA pomocí vlastního genomu člověka ke zvýšení produkce proteinu SMN.
E1v1.11 je antisense oligonukleotid (ASO), který je v současné době testován na zvířatech.
Cílení na svalovou funkci
Cytokinetics a Astellas Pharma vyvíjejí reldesemtiv, rychlý aktivátor troponinů kosterního svalstva (FSTA), o kterém se předpokládá, že povede ke zvýšení schopnosti kontraktury kosterních svalů.
Agent již v klinické studii fáze II ukázal slibné výsledky u pacientů s SMA typu 2, typu 3 a typu 4.
Apitegromab, který vyvinula společnost Scholar Rock, zvyšuje růst svalů inhibicí aktivace inhibitoru růstu svalů známého jako myostatin.
Cílem této drogy je zlepšit motorické funkce u lidí se SMA. Probíhá zkouška fáze II proof-of-concept u lidí s SMA typu 2 a 3. Prozatímní analýza studie již prokázala potenciální výhody a očekává se, že v letošním roce bude zveřejněno více údajů.
Biogen, výrobce nusinersenu (Spinraza), také vyvíjí BIIB110 (lapač ligandů ActRIIA / B). Toto činidlo inhibuje jak myostatin, tak související faktory známé jako aktiviny. Aktuálně je ve fázi I. vývoje.
Je důležité si uvědomit, že cílení na sval neopravuje základní genetický problém, který způsobuje SMA. Léky, které zlepšují funkci svalů, se proto pravděpodobněji používají v kombinaci s jinými terapiemi, které působí na geny SMN.
Ochrana motorických neuronů
Motorické neurony jsou nervové buňky, které se zhoršují u lidí se SMA. Vědci hledají nové terapie, které zabrání dysfunkci motorických neuronů.
Pokud budou tyto typy terapií úspěšné, budou pravděpodobně použity v kombinaci s jinými léky, které řeší základní genetický problém v SMA.
Aktuální možnosti léčby
Pro SMA byly schváleny tři léky.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza byla schválena FDA v roce 2016 k léčbě všech forem SMA u dětí a dospělých.
Jedná se o antisense oligonukleotid, který působí zvýšením produkce proteinu SMN plné délky a je podáván intratekálně (injekčně do tekutiny obklopující míchu) jako jednorázové ošetření.
Ukázalo se, že spinraza je prospěšná asi u 40 procent pacientů se SMA s infantilním nástupem typu 1, kteří ji dostávali.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, schválená v roce 2019, je genová terapie, která je schválena k léčbě SMA pouze u dětí mladších 2 let. S tímto činidlem dodává virový vektor funkční lidský gen SMN do motorických neuronů.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi byl schválen FDA v roce 2020 k léčbě SMA u pacientů ve věku 2 měsíce a starších. Je to modifikátor sestřihu malé molekuly SMN2, který se podává orálně.
Další ošetření
Několik dalších terapií může pomoci se svalovou slabostí a zlepšit nezávislost u pacientů se SMA, včetně:
- fyzikální terapie
- pracovní lékařství
- rehabilitace
- pomocná zařízení, jako jsou rovnátka, protetiky a invalidní vozíky
Výhled
Načasování je rozhodující, pokud jde o léčbu SMA. Studie ukázaly, že mnoho nových způsobů léčby funguje nejlépe dříve, než začnou mít děti příznaky, nebo co nejdříve po stanovení diagnózy, ve srovnání s těmi, které počkají na zahájení léčby.
Nová léčba schválená v posledních několika letech nabídla lidem se SMA zlepšení motorických funkcí a prodloužení života pro ty s nejtěžšími formami SMA.
I když v současné době neexistuje léčba SMA, probíhá důležitý výzkum. Vzhledem k tomu, že se vědci dozvěděli více o úpravách genů a dalších přístupech k léčbě základních genetických příčin SMA, je pravděpodobné, že se scénář rychle změní.
