Denise Faustman, MD, PhD, je v mnoha kruzích známá jako jedna z nejkontroverznějších osobností ve výzkumu léčby diabetu 1. typu (T1D). Svou prací získala miliony dolarů a vlny naděje, ale výzkumná komunita se jí také účinně vyhýbala. Přesto se pohybuje vpřed se svým inovativním přístupem k léčbě založeným na vakcínách a nikdy ji nenechala odradit.
Toto je její příběh.
Motivován jako dítě
Dr. Faustman, který se narodil v Royal Oak v Michiganu, nyní vede Immunobiologickou laboratoř v Massachusetts General Hospital (MGH) a Harvard Medical School v Bostonu.
Jako dítě si Faustman vzpomíná, jak se jí nelíbilo, že její pediatr má obecný tón a přístup.
"Byl opravdu krutý a moc nemluvil," říká Faustman. "Myslel jsem si, že dokážu udělat lepší práci než tenhle chlap."
A tak se rozhodla stát se doktorkou a provádět velký výzkum na střední a vysoké škole. V průběhu desetiletí po vysoké škole získala Faustman své doktorské, doktorské a postdoktorské tituly, vždy poháněné vášní pro výzkum.
Několik let pracovala jako praktická lékařka na diabetologické klinice, ale říká DiabetesMine, že našla práci naplněnou tím, že bude pacientům poskytovat špatné zprávy, následované přednáškami „Debbie Downer“ o cukru v krvi, cholesterolu, komplikacích atd. Nakonec si našla cestu zpět k výzkumu.
"Ráda jsem kladla otázky, a tak jsem si myslela, že možná je akademická cesta dobrá cesta," vysvětluje Faustman, který začal pracovat na Lékařské fakultě Washingtonské univerzity v St. Louis u legendárního doktora Paula Estona Lacyho, známého jako průkopnická buňka ostrůvků. transplantace jako potenciální léčba cukrovky.
Lacy byl také jedním z prvních ve výzkumu diabetu, který identifikoval a izoloval buňky vylučující inzulín z pankreatu potkanů.
Včasné transplantační práce
„Moje práce s Lacy byla zaměřena na to, aby se buňka ostrůvků„ stala neviditelnou “a posunula práci vpřed k lidem, takže bychom po transplantaci nemuseli pacientům podávat imunosupresivní léky,“ vysvětluje Faustman.
V době, kdy Faustman opouštěl Washingtonskou univerzitu, provedli v roce 1989 první transplantaci buněk ostrůvků s nadějí, že léčba T1D bude hned za rohem. Tento výzkum také významně přispěl k vytvoření organizace JDRF zaměřené na T1D.
"Bylo to jediné místo na světě, které izolovalo buňku ostrůvků," říká Faustman. "MGH a Harvard mě naverbovali - dali mě do laboratoře, abych zahájil izolaci a transplantaci buněk ostrůvků."
Faustmanova raná transplantace buněk ostrůvků se zaměřila na zavedení ostrůvků u pacientů s T1D, kteří také podstoupili transplantaci ledvin.
"Uvědomili jsme si, že pokud už byli na mizerných látkách - imunosupresivních lécích - na transplantaci ledvin, byla to dobrá příležitost pro transplantaci buněk ostrůvků."
Během několika týdnů až několika měsíců Faustman a její tým na Harvardu zjistili, že buňky ostrůvků byly mrtvé, zatímco ledviny stále fungovaly dobře.
"Pravděpodobně jsme provedli 8 až 12 transplantací, než jsme dostali křišťálově čistou špatnou odpověď," vzpomíná Faustman.
Dnes, vzhledem k tomu, co víme o probíhajícím útoku imunitního systému na buňky pankreatu, není tento výsledek překvapivý. V té době - na konci 80. a na počátku 90. let - však vědci v oboru cukrovky fungovali za předpokladu, že imunitní systém zaútočil pouze jednou, v době diagnózy.
Vzpíráme se komunitě
"Poté, co jsem viděl tolik neúspěšných transplantací, řekl jsem:" Hej, počkej chvíli. Zjevně zde stále dochází k autoimunitnímu problému, “vzpomíná Faustman. "To byla moje první zkušenost s vykořisťováním komunity." Prostě předpokládali, že autoimunita je pryč, ale bylo pár lidí, kteří zvedali ruce a poukazovali na to, že autoimunita je stále velkým problémem a nebyli jsme příliš populární. “
Během příštího desetiletí se jistě široce přijímala myšlenka, že u lidí s T1D pokračuje autoimunita.
"Když jsme začali říkat, že buňky ostrůvků nejsou lékem na cukrovku, tehdy jsem se měl naučit celý 'drž hubu', pokud půjdeš proti tomu, kam jdou peníze."
Faustman zahájila svůj nekonvenční přístup zaměřením na generickou vakcínu Bacillus Calmette Guerin (BCG) díky známé indukci tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a T-regulačních buněk, které mají schopnost zabíjet špatné T-buňky způsobující T1D.
Její rané výsledky u laboratorních myší vyvolaly velké vzrušení, ale protože ostatní vědci nebyli schopni reprodukovat její výsledky, začala se mezi vědeckou komunitou šířit skepse. JDRF, hlavní donor výzkumu léčení, ji odmítla podpořit.
Přesto zahájila první imunitní intervenční klinické studie u lidí s dlouhodobým diabetem, nikoli pouze u lidí s nově vznikajícím diabetem.
V roce 2018 vydaly JDRF a Americká diabetická asociace (ADA) bezprecedentním krokem společné prohlášení varující komunitu, aby se svým výzkumem příliš nevzrušovala. Poznamenali, že její studie byly velmi malé velikosti vzorků a „zjištění jsou výzvou k podněcování k zamyšlení, ale nikoli definitivní odpovědi“, které jsou zapotřebí, než bude možné její práci obecně označit za úspěch.
Průlom nebo ne?
Ale Faustman říká, že když se podíváte na mnoho objevů, které ona a její kolegové za ta léta učinili, byly v té době často vyvráceny a poté přijaty o 10 let později, když ostatní vědci dohnali rychlost.
Poskytuje seznam příkladů raných vědeckých dogmat, která Faustman a její kolegové zpochybnili - což se později ukázalo jako pravdivé:
- Identifikace imunitního systému stále útočí na beta buňky produkující inzulín dlouho po počáteční diagnóze
- Identifikace výsledků T1D je do značné míry způsobena změnami „zmírněných“ buněk CD8, navíc k dobře přijímané roli buněk CD4.
- Potvrzení hormonu TNF může zabít „špatné“ buňky CD8 a vyvolat užitečné regulační T-buňky
- Identifikace většiny lidí s T1D nadále vylučuje různá množství inzulínu a C-peptidů po celá desetiletí po počáteční diagnóze
- Identifikace ostrůvkových buněk má markery HLA třídy 1, které sledují špatný vývoj T-buněk a objevení „downstream intracelulárního defektu v dráze citlivé na TNF“.
- Zobrazuje se TNF indukovaný BCG, který reverzuje T1D v konečném stadiu u myší
"Vždy jsme se snažili dělat inovativní věci," říká Faustman, který pokračuje v postupu vpřed i přes nedostatek širší podpory výzkumné komunity T1D.
"Téměř každý zásadní průlom v historii medicíny začal kontroverzí." Je mi jedno, co lidé řeknou, pokud je to upřímné, “dodává Faustman. "Jak řekl Daniel Moynihan:" Každý má právo na svůj vlastní názor, ale ne na svá vlastní fakta. ""
Obhájce a autor diabetu James Hirsch shrnul Faustmanovu kontroverzi takto: „Ve svědomitém vědeckém světě je nekonvenční myslitelka, dělá experimenty, které nikdo jiný nedělá, a věnovala svůj život věci. Prohrábá také peří, protože propaguje svou práci a přitahuje pozornost. Flamboyance není ve vědě obdivována a některé útoky proti ní byly osobní a nespravedlivé. Ale její větší problém a důvod, proč JDRF v průběhu let odmítala její žádosti, se soustředí na reprodukovatelnost jejího výzkumu a celkovou solidnost její práce. “
Financování její práce: Nečekaný vztah
Poté, co miliardář Lee Iacocca ztratil kvůli komplikacím T1D svoji manželku Mary McCleary, byl odhodlán investovat část svého bohatství do hledání léku na tuto nemoc a založil nadaci Iacocca Family Foundation.
Iacocca, známá především díky vývoji Fordu Mustang, byla úspěšnou automobilkou ve společnosti Ford Motors a byla také oceněna za oživení společnosti Chrysler Corporation v 80. letech.
"Jednoho dne jsem ve své kanceláři a ten chlap se objeví," vzpomíná Faustman. Byl to George Cahill, známý výzkumník cukrovky, vedoucí pracovník Joslin Diabetes Center v Bostonu a bývalý prezident Howarda Hughese Medical Institute.
"Řekl:" Mám opravdu zájem o vaši práci a líbí se mi, že vás zajímá lidská imunologie, "vzpomíná Faustman. "Řekl, že byl vybrán [společností Iacocca], aby našel mladé lidi dělat inovativní věci."
Výsledkem byl malý grantový program zaměřený na diabetické lymfocyty - a rodinná nadace Iacocca od té doby finančně přispívá na její výzkum, včetně paušální částky 10 milionů USD na její klinické studie fáze I.
Mezi tímto a dalšími soukromými dárci získala laboratoř Faustman v průběhu let více než 22 milionů dolarů a nadále aktivně získává finanční prostředky.
Začínáme s vakcínou BCG
Vakcína BCG, na kterou se Faustmanův výzkum cukrovky zaměřuje, existuje již více než 100 let a je známá především svou schopností chránit člověka před tuberkulózou.
Zpočátku bylo použití BCG k léčbě T1D prováděno s nadějí, že zastaví imunitní systém ve zničení drahých beta-buněk produkujících inzulín.
Ale na počátku dvacátých let se Faustman zaměřila na využití BCG ke zvýšení hladin hormonu známého jako TNF. Je dobře známo, že lidé s autoimunitním onemocněním mají nedostatek TNF. Zvyšováním TNF se Faustman zaměřil na eliminaci zabíjení T-buněk beta buňkami a zvýšení množství T-regulačních buněk, což by pak pomohlo slinivce břišní produkovat nové beta buňky.
Nejprve se Faustman pokusil najít farmaceutického výrobce, který by diskutoval o výrobě nového zdroje TNF, ale zjistili, že je to příliš nákladné, trvá jen několik minut po podání v lidském těle a potenciálně smrtící, pokud jste ho dostali příliš mnoho.
"BCG vakcína je na druhé straně jednoduchý lék používaný pro vakcíny po celém světě, tak proč se to snažíme znovu vytvořit?" Zeptá se Faustman.
Zkouška Faustmanovy fáze I
V pokusech na myších byla vakcína BCG účinná u diabetických myší blízkých smrti, takže Faustman porušil normu ve výzkumu diabetu a vybral si lidi s dlouhodobým diabetem, aby se zúčastnili její fáze I, která začala v roce 2007.
"V té době jsme se obávali, že nebudeme mít rozpočet na nábor nových pacientů," říká Faustman.
Nakonec byli schopni použít vakcínu BCG k léčbě T1D u 9 účastníků - z nichž všichni žili s touto chorobou 15 až 20 let. První výsledky byly ohromující.
Po 22 týdnech nedošlo ke změnám ve výsledcích A1C ani v produkci inzulínu. Faustman našel malé změny v biomarkerech, jako jsou T-regulační buňky a C-peptidové buňky. Bez ohledu na to říká, že tato zjištění by pro ty, kteří žijí s každodenní zátěží T1D, nepřipadali jako velké vítězství.
Přibližně ve stejné době byl publikován výzkum používající vakcínu BCG u nově vznikajících pacientů s roztroušenou sklerózou a byl působivý.
"Tato data ukázala, že BCG zabraňoval relapsům, což ukazuje na MRI skenech, že léze [na mozku] nepostupují a některé se dokonce obracejí," vzpomíná Faustman. "A tato zjištění se objevila po druhém a třetím roce zahájení léčby BCG." BCG zastavuje nemoc a vede k zotavení mozku. “
Tento výzkum vedl Faustmana k opětovnému otevření vlastní studie BCG, která byla uzavřena po dokončení plánovaného 22týdenního pokusu.
„Podívali jsme se na naše data a pomysleli jsme si:„ Proč bychom si mysleli, že uvidíme klinicky smysluplná data za 22 týdnů? “Uvědomili jsme si, že musíme tuto studii znovu otevřít a podívat se na dlouhodobější výsledky.“
Jistě, když přivedli každého účastníka zpět tři až čtyři roky po očkování BCG, zjistili významné změny.
"Začali jsme tím, že jsme se podívali na jejich A1C," vysvětluje Faustman, "a nebylo to jemné zjištění."
Tři roky po podání BCG zaznamenal každý účastník kdekoli od 10 do 18 procent snížení A1C a jejich potřeba inzulínu se snížila alespoň o třetinu.
Říká, že mnoho lidí zpochybnilo její volbu zahrnout dlouhodobě pacienty místo nově diagnostikovaných. Její odpověď: „Existuje víra, že jakmile jednou onemocníte a máte ji už léta, je příliš pozdě. Není to však to, co chce veřejnost: Léčba lidí, kteří trpí cukrovkou roky a roky? “
Druhým bodem kritiky byla velikost vzorku pouhých devíti pacientů. "Když uvidíte malou studii s velkou statistickou významností, znamená to, že všichni reagovali na léčbu," říká.
Faustmanová a její tým také čekali rok na zveřejnění výsledků jejich studie fáze I a později provedli komplexnější pětileté sledování publikované v roce 2018. Říká, že „se bránila zveřejňování nálezů, dokud jsme lépe nepochopili, co vedlo k stabilní a dlouhodobé korekce hladin cukru v krvi a třetinový pokles potřeby inzulínu. “
Zkoumání jejích vlastních výsledků
"Podrobně jsme se podívali na to, co pankreas dělá podáváním glukagonu a odběrem krve." Došlo jen k malému výkyvu sekrece inzulínu. V žádném případě by tato malá částka nemohla vysvětlit pokles A1C z 8,5 na 7,0 procenta, “vysvětluje Faustman.
"Byla to změna inzulínové rezistence?" připomíná Faustman na jejich další spekulativní odhad.
Testovat nákladnou věc, poslali sérum pacientů do Metabolonu, unikátní laboratoře, která analyzuje biochemii, genetiku a další.
Výsledky: žádné významné změny v inzulínové rezistenci při hodnocení metabolitů v souladu s touto metabolickou změnou.
Zjistili však, že došlo k obrovskému nárůstu „purinového metabolismu“. Puriny jsou kyselina močová, která se hromadí v krvi - ale proč by to mělo vliv na BCG?
"Když jsme se podívali hlouběji na to, abychom tomu porozuměli, okamžitě jsme si uvědomili, že na počátku léčby [lidé s cukrovkou] měli metabolický účinek, který dosud nebyl popsán," vysvětluje Faustman. "Lidé s diabetem 1. typu využívající pro energii více oxidační fosforylace než glykolýzu."
Oxidační fosforylace nepoužívá žádný cukr jako palivo ve srovnání s glykolýzou, která využívá tuny.
"Toto je porucha bílých krvinek," vysvětluje Faustman. "Podívali jsme se na lymfoidní systém účastníků, než zahájili BCG, a nespotřebovávali mnoho cukru na energii." Pak jsme se starali o BCG a glukóza byla nyní jejich primárním zdrojem energie. Léčba BCG obrátila metabolismus lymfoidů, aby se stala regulátorem hladiny cukru v krvi. “
Připomínáme, že BCG je ve skutečnosti živý, ale oslabený kmen tuberkulózy, je známo, že když se u vás tuberkulóza objeví, přepíná energetický metabolismus stejným způsobem.
"Náš nejlepší výsledek byl odlehlá hodnota," říká Faustman z účastníků. "Jeho A1C je na 5,5 procenta, může si úplně vypnout inzulin někdy na několik měsíců." Pak uvidí, jak mu opět začínají stoupat cukry v krvi, a vrátí se zpět na malé množství inzulínu. “
Faustman dodává, že kupodivu, když jeho hladina cukru v krvi začne stoupat, neprodukuje ketony.
"Monitorujeme ketony u všech našich účastníků." Myslíme si, že důvodem, proč nejde do ketoacidózy, je to, že cesta, která vede k použití oxidativní fosforylace, začíná hned po produkci ketonů. “
Pokud BCG brání procesu oxidační fosforylace jako primárního zdroje energie, ketony se také nevyskytují.
"Na systémové úrovni jsme si uvědomili, že jsme schopni změnit metabolismus cukru." Účastníci také pociťují méně nízké hladiny cukru v krvi, protože jejich dávky inzulínu se tak snížily. “
Faustman dodává, že i když vědí, že BCG může snížit hladinu A1C u člověka o 10 až 18 procent, nezkoušeli léčbu v extrémnějších případech s A1C nad 10 procent.
"Toto je taková individuální nemoc." Mohly by výsledky této léčby znamenat, že někteří lidé nakonec užívají pouze bazální inzulin, zatímco jiní se mohou rozhodnout pro inzulín jen k jídlu? Ještě nevíme, “říká.
Fáze II: Faustmanův dnešní výzkum
Dnes Faustman a její tým nadále sledují pacienty, kteří se účastnili několika studií BCG v laboratoři, včetně 150 pacientů v dvojitě zaslepené klinické studii fáze II, která začala v roce 2015. Odhadované datum dokončení této studie na Webem ClinicTrials.gov je červenec 2023, což je překvapivě dlouhá časová osa.
"Budujeme velkou a dobře kontrolovanou sadu dat," vysvětluje Faustman. "Do schválení FDA doufáme, že letos zahájíme pediatrický pokus s více institucemi."
K dnešnímu dni říká, že více než 236 pacientů bylo zapojeno do BCG studií buď dokončených nebo zařazených, a 143 bylo léčeno BCG.
Skeptici věří, že Faustmanová může táhnout nohy po dokončení zkoušek v dalším kole. A vzhledem k tomu, že společné prohlášení JDRF a ADA nabádá k opatrnosti při interpretaci jejích výsledků fáze I, někteří věří, že vstávání a podpora Faustmana by mohla představovat střet zájmů pro další odborníky v komunitě, jejichž výzkum je financován a podporován JDRF.
Ale kdo ví? Toto potlačování jí může nakonec pomoci získat větší podporu výzkumné komunity, ne na rozdíl od toho, co se stalo s revoluční prací Dr. Bernarda Fishera, která zpochybnila normy v léčbě rakoviny prsu.
Rostoucí popularita BCG v jiných výzkumech
Mezitím pozoruhodně rostlo popularity vakcíny BCG k léčbě dalších stavů.
"Jednou z našich největších výzev nebylo jen to, že jsme se měli co učit o cukrovce 1. typu, měli jsme se toho hodně co učit o BCG," vysvětluje Faustman.
"V rámci globální koalice výzkumníků BCG jsme zásadně změnili naše chápání toho, jak BCG interaguje s imunitním systémem, jak dlouho trvá práce a jak dlouho to trvá," říká.
"Minimálně jednou za měsíc mi zavolá někdo, kdo pracuje na fibromyalgii, alergiích, autoimunitě, Alzheimerově chorobě a dalších stavech, které by mohly mít z BCG prospěch." Globální zájem je zejména v Evropě a Austrálii. Existuje dokonce několik velmi zajímavých datových sad, které ukazují, že správný kmen BCG ve správný čas a sekvenci může oddálit nástup a případně zabránit cukrovce 1. typu. “
Existuje také 22 globálních studií, které používají BCG k prevenci nebo zmírnění dopadu COVID-19. Faustman podrobně popisuje výzkum BCG a COVID-19 ve své vlastní práci s tím, že několik studií ukázalo, že v oblastech, kde je vakcína BCG univerzálně aplikována, je méně případů COVID. Dr. Faustman je spoluřešitelem multicentrického hodnocení BCG / COVID-19.
Samozřejmě, jak popularita BCG stoupá a data se stále rozšiřují, Faustman našel nové a zajímavé spojence, jako jsou zdravotní pojišťovny a velcí zaměstnavatelé, kteří chápou význam levného zásahu s omezeným dávkováním.
"Teď jsem mnohem populárnější." Mám spoustu nových přátel! “ s pobavením bere na vědomí úskok, který za ta léta převzala.
"Zájem o velkou farmaceutiku byl také, prostě ne tolik o BCG," říká Faustman. "Vědí, že jsme identifikovali novou cestu a začínáme přemýšlet o nových způsobech, jak na ni zaútočit." Bude zajímavé sledovat, s čím přijdou. “
Pokud jde o její účastníky zkoušky, nikdy nezmeškají schůzku.
"Mám účastníky, kteří si pronajímají obytné vozy v Montaně a jezdí do Bostonu, aby se nemuseli starat o to, že by COVID-19 zasáhl do jejich schůzek," říká Faustman s vděčností. "Naši účastníci jsou velmi vzdělaní ve své nemoci a jsou vděční za účast." Je to opravdové privilegium pro náš ošetřovatelský personál. “
Zájem ostatních o T1D také stále roste.
Faustman má dlouhý čekací seznam pacientů, kteří by se rádi zapsali do další studie - kdyby to bylo tak jednoduché.
"Všichni by se měli zaregistrovat." Newsletter budete dostávat jednou ročně s aktualizacemi a budete informováni o nadcházejících zkušebních příležitostech.Ale naše pokusy jsou velmi úzké, s konkrétními podrobnostmi o tom, jak dlouho jste žili s typem 1 a dalšími faktory, které znamenají, že se nemůže účastnit jen tak někdo, “vysvětluje.
Lidé s T1D mohou zaslat e-mail na [email protected], aby se zaregistrovali a měli aktuální informace o Faustmanově práci.
Pokud jde o kritiky, Faustman má v úmyslu je i nadále ignorovat.
"Objev je vždy rušivý proces," říká Faustman. "Nejsem tady, abych potvrdil, co lidé chtějí vidět."
